世上最幸运的孩子 被“泥巴”救了一条命

2010年，南非本科生莉莉 · 霍尔斯特（Lilli Holst）正在做作业。她参与了一个主题为“搜寻新噬菌体”的科学项目。莉莉从一枚烂茄子底下刮了些脏泥巴下来，这样的土壤里往往有着丰富多样的微生物，她在芦荟园和蚯蚓盆里就有收获，在茄子土里也不例外。她发现了一种能杀死某些分歧杆菌的新噬菌体病毒，给它起名叫“泥巴”（Muddy）。

接下来的几年里，噬菌体“泥巴”被冷冻，被繁殖，漂洋过海，从非洲到美国，成了噬菌体专家格雷厄姆教授（Graham Hatfull）的收藏之一。

再过八年，“泥巴”将成为一个小姑娘仅有的1%生存机会。

痊愈后的伊莎贝拉抱着一只小狗 | bbc

伊莎贝拉（Isabelle Holdaway）是英国肯特郡的一个小姑娘，她生来就患有囊性纤维化（cysticfibrosis, CF）这一遗传病［1］。特定基因的突变，使得她呼吸道的分泌物变得黏糊糊的，难以完成呼吸道正常的自我清洁。因此伊莎贝拉的呼吸道对细菌的抵抗能力很弱，特别容易反复感染。实际上，难治复发的肺部疾病，正是囊性纤维化患者发病和死亡的首要原因［2］。

从小，伊莎贝拉就不停地跟肺炎做斗争。2017年夏天，16岁的小伊莎贝拉已经跟两种顽固的菌株抗争了整整8年，肺功能不到正常的三分之一。医生认为，双肺移植是最好的选择，但现在的感染有扩散的风险。

移植手术进行顺利，但伊莎贝拉的新肺果然被感染了——移植需要使用免疫抑制剂，伊莎贝拉还并发着糖尿病，这些都是高危因素。可怕的脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus）在她的移植伤口上、肝脏里、皮肤中疯狂生长，各种抗菌药物都无法与之抗衡。

伊莎贝拉的主治医师海伦（Helen Spencer）十分担忧，在过往经验里，移植后感染分枝杆菌的病人都没活下来，即使用尽治疗手段，最多也撑不过一年。

伊莎贝拉在医院里住了足足9个月，医生们尝试了各种方法，但这种广泛耐药的细菌实在难以杀灭。小伊莎贝拉皮肤溃烂，瘦骨嶙峋，肝脏衰竭，在重症监护室里，医生告诉她的家人，她只有不到1% 的生存机会，也许是时候回家接受姑息治疗了。

伊莎贝拉肺移植手术伤口感染，细菌培养出分枝杆菌。| 文献1

然而伊莎贝拉的母亲乔（Jo）无法眼睁睁看着女儿等死。

她疯狂地在网上搜索一切可能的治疗方法，有一天，她读到了噬菌体治疗的相关报道。

乔看到了一线曙光，她立刻咨询了海伦医生，询问是否可以试试噬菌体。幸运的是，伊莎贝拉所在的大欧蒙街儿童医院（Great Ormond Street Hospital）与美国匹兹堡大学的格雷厄姆教授有交流合作。格雷厄姆教授已经研究噬菌体长达三十余载，在知道伊莎贝拉和另一位青少年的状况后，他愿意为了两个生命垂危的青少年最后一搏。

噬菌体治疗，

是啥？

噬菌体是一种“吃细菌，不伤人”的病毒。这种病毒可以感染特定的细菌株，利用细菌里的营养产生大量自己的“复制体”。被感染的细菌会裂解，释放出“下一代噬菌体”。“下一代”们再找到同样的菌株感染……如此循环，就可以杀灭特定的细菌。

其实，噬菌体并非新科技，而是老武器。自从在上个世纪被发现后，噬菌体就被用于治疗人体细菌感染。在抗菌素尚未普及的当时，噬菌体治疗是一种普遍使用的抗感染手段，一些大药厂如礼来也销售噬菌体抗菌药。冷战期间，由于药物交易被封锁，共产主义国家普遍使用噬菌体治疗痢疾、伤寒、霍乱等细菌感染，我国还有用噬菌体治疗烧伤后绿脓杆菌感染的案例。1959年的电影《春满人间》，讲述的就是噬菌体治疗绿脓杆菌感染的情节。

然而，噬菌体的抗菌谱窄，制备繁琐，容易过敏和耐受。随着疗效更为稳定的广谱抗菌素的普及和不断升级，目前只有少数国家如格鲁吉亚将噬菌体治疗作为临床常规［3］。

噬菌体之所以再度被重视，是因为人类和细菌的战争又进入了“人类败退”的阶段。

近年来，随着抗菌素的滥用，抗菌素升级的迟滞，对目前所有抗菌素都耐药的“超级细菌”层出不穷。以前一瓶就可以救命的青霉素，现在用了几十瓶都可能毫无效果。

在抗生素耐药时代，噬菌体作为古老的抗菌武器重新进入了研究者的视野。随着基因测序和基因编辑技术的发展，人类对噬菌体的认识也从粗放转向了细致。噬菌体裂解酶、噬菌体鸡尾酒、基因编辑噬菌体等不同于既往噬菌体治疗的新方式，也陆续获得了成功。

噬菌体鸡尾酒，

联合出击

格雷厄姆教授一共收集了15000余种噬菌体。为了治疗伊莎贝拉，科学家从这浩如烟海的噬菌体中，挑出了有希望的几十种进行试验。在培养皿中，数千种噬菌体组合轮番上阵，最终确定有3种噬菌体能够感染伊莎贝拉体内的菌株，“泥巴”是效果最好的一个。科学家还对另外2种“温和型噬菌体”进行了基因编辑，以提高对细菌的杀伤力。假如只有“泥巴”孤军奋战，细菌很容易演化出抗性。三管齐下抗感染，效果就会好多了。

2018年6月，伊莎贝拉接受了噬菌体鸡尾酒治疗，噬菌体通过静脉注射注入她的身体，同时也被涂抹在她的皮肤上。

用来治疗伊莎贝拉的三种噬菌体，从左到右分别是Muddy, BPs，和 ZoeJ | 文献1

伊莎贝拉的病情，发生了大逆转！

仅仅六周后，伊莎贝拉的皮肤开始愈合，肝脏扫描显示感染消失。她开始正常进食，能够站立，恢复活力，甚至有力气和家人吵架。

在移植了供者的肺之后，伊莎贝拉的肺功能得到了提高，但严重的肺感染让她的新肺机能依然远不及正常人。在经过噬菌体治疗后，伊莎贝拉的肺重获新生，代表肺通气功能的指标甚至恢复到了正常范围。除了肺功能的恢复，那些被细菌占据的伤口也结痂愈合了。

伊莎贝拉肺功能变化情况，蓝色方块代表第1秒用力呼气容积，红色三角代表用力肺活量。| 文献1

伊莎贝拉成了世界上第一例基因编辑噬菌体治疗的成功案例，也成了妈妈口中“世界上最幸运的孩子”。

她并未经历严重的过敏等副作用，仅仅通过定期的噬菌体混合液注射，就达到了以前众多抗菌素联用都难以企及的效果。

尽管还没有在更多的患者身上重复，她的治疗故事还是在《自然－医学》上占得了一个通讯的版位［1］，引得媒体争相报道。

医生海伦（左）与伊莎贝拉一家 | Great Ormond Street Hospital

伊莎贝拉是幸运的，拥有一位不言放弃的母亲，遇到了勇于尝试的海伦医生，得到了噬菌体专家格雷厄姆教授的全力帮助。研究团队花费了数月时间找到了针对她感染菌株的噬菌体，利用基因编辑技术提高了噬菌体的杀菌作用，各种机缘之下，伊莎贝拉的感染得到了有效的控制。

现在，伊莎贝拉依然需要每天接受两次注射，但她的健康状况相当稳定。她在学习开车，准备大学入学资格考。这些平平常常的生活，这些可期待可计划的将来，在“泥巴”出现之前是不可想象的。

伊莎贝拉（右）与母亲乔（左） |Christian Sinibaldi

作为抗菌素耐药绝境下的一线曙光，噬菌体治疗已经是众多药厂的发展方向。加上分子生物学技术的发展和专利相关考量，2014年开始，就有数家公司开始了基因编辑噬菌体治疗感染的临床前研究，投资金额都是2000万起。而欧盟牵头的“Phagoburn计划”，更是显露出国家政策层面的支持态度，吸引更多的研究者投入噬菌体的研究。格雷厄姆教授的噬菌体库中，甚至还有着像莉莉这样参与科学教育项目的学生们的贡献。

在祝贺伊莎贝拉得救的同时，我们也应该意识到，不是每个人都会如此幸运。

一是人类已知的噬菌体还太少。伊莎贝拉感染的脓肿分歧杆菌就有许多不同的菌株。“泥巴”帮了伊莎贝拉大忙，但对感染其他菌株的人可能完全无效。我们需要更庞大的噬菌体库，才能对抗日益庞大的耐药菌大军。

二是时间不等人。细菌生长、噬菌体繁殖都需要时间，每一次“噬菌体是否有效”的测试都要一周左右。如果要对噬菌体进行基因修改，就还需要额外的时间。为伊丽莎白找合适的噬菌体花费了数月时间。与伊莎贝拉同在大欧蒙街儿童医院的另一青少年，就没能撑到奇迹发生，她在2018年1月去世，能对抗她菌株的噬菌体在她过世后才被筛出。

三是伊莎贝拉只是个案。噬菌体疗法在其他人身上能否展现同样的效力，还要看未来的更多验证。

噬菌体的奇迹值得被传颂，减少抗生素耐药则依然是目前的当务之急。在抗菌素耐药严重的当下，避免盲目用药，减少耐药性感染发生在自己身上的风险，是我们能为自己、为人类做的一件最好的事情。

参考文献

[1] Dedrick RM, Guerrero-BustamanteCA, Garlena RA, et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patientwith a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nat Med.2019;25（5）:730-733.

[2] Elborn JS. Cystic fibrosis.Lancet. 2016; 388:2519.

[3] 安瑞.噬菌体治疗的前世、今生与未来——对话微生物学界噬菌体专家.科学通报.2017;62:2577-2580.

[4] Boodman, E. （2019）. How genetically engineered viruses — and a rotten eggplant — prolonged a teenager’s life. https://www.statnews.com/2019/05/08/phage-therapy-how-genetically-engineered-viruses-may-have-prolonged-teens-life/

[5] Yong, E. （2019）. How Engineered Viruses Cured a Dying Girl’s Infections. https://www.theatlantic.com/science/archive/2019/05/engineered-viruses-cured-a-dying-girls-infections/589075/

[6] Devlin, H. （2019）. Teenager recovers from near death in world-first GM virus treatment.https://www.theguardian.com/science/2019/may/08/teenager-recovers-from-near-death-in-world-first-gm-virus-treatment

[7] First use of pioneering phage virus therapy to treat patient with cystic fibrosis. （2019）.https://www.gosh.nhs.uk/news/first-use-pioneering-phage-virus-therapy-treat-patient-cystic-fibrosis

[8] Gallagher, J. （2019）. Phage therapy: “Viral cocktail saved my daughter’s life.” BBC News. https://www.bbc.com/news/health-48199915