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100年过去,人类终于打破胰岛素魔咒了?

出品 | 虎嗅医疗组

作者 | 陈广晶

题图|视觉中国

" 胰岛素含片或将问世 " 的消息冲上热搜,又一次让人们燃起了对口服胰岛素的期待。

根据 8 月 30 日加拿大英属哥伦比亚大学官网发布的一则消息,该校研究人员在开发口含胰岛素片方面,取得了突破性进展——口含胰岛素片在小鼠身上作用的效果与注射胰岛素相同

" 这说明我们走在了正确的轨道上。" 该项目的首席研究员 Anubhav Pratap-Singh 教授在这篇文章中称,这将改善全球 900 多万 1 型糖尿病患者的生活质量和心理健康。

根据哥伦比亚大学的报道,这种药利用面颊内侧和嘴唇内部的黏膜,也就是颊黏膜,来吸收药物并将其输送到肝脏,没有消耗或分解胰岛素。该含片在嘴里最快 30 分钟就可以完全释放,效果可持续 2 到 4 小时。

这与现有的速效胰岛素特征基本一致。

来自:中国新药杂志

在今天,糖尿病已经是一种慢性疾病,而在 100 年前,它几乎是一种绝症,特别是 1 型糖尿病。是胰岛素改变了 I 型糖尿病人无药可治只能等死的命运。

但是胰岛素生产成本高、价格高昂,而且必须注射给药,有的一天需要打 3 到 4 针,令患者的钱包、身体和心理都承受很大的压力。

口服胰岛素使用更方便、痛苦少,还可减少大量针头和注射器报废形成的医疗垃圾,是显而易见的更优选择。

正因为此,早在胰岛素分离成功的第二年(1922 年),人类年就已经开始研究胰岛素的口服制剂了,但是从结果看,100 年过去了,胰岛素只能注射给药的 " 魔咒 " 一直未能改变。跨国巨头诺和诺德、赛诺菲、辉瑞都曾雄心勃勃杀入这一赛道,最后铩羽而归。

胰岛素口服为什么这么难?哥伦比亚这次的研究发现,可以让人类彻底告别注射胰岛素吗?

100 年都没能打破的魔咒

无论是患者还是企业,都对非注射胰岛素期盼已久。

胰岛素是一种激素,参与人体内包括碳水化合物在内多种物质的代谢过程,帮助细胞储存能量。如果一个人胰岛素分泌减少或者对胰岛素不敏感,就患上了糖尿病。

在今天,这种疾病有很多药品可供选择,但是对于部分 2 型糖尿病病人和所有 1 类糖尿病病人来说,胰岛素仍然是 " 救命药 ",具有不可替代的地位。

然而,因为需要长期使用,皮下注射带来疼痛感,以及注射部位的局部发胖等变化,都使很多人生畏,不愿意用胰岛素,贻误治疗。正因为此,开发口服剂型,几乎从最开始就被列入了胰岛素开发的日程。

1921 年人类首次发现胰岛素,3 年内(到 1923 年)礼来就量产这种药了。可是,1922 年人类首次尝试开发胰岛素的口服制剂至今,一百年过去了。

在这 100 年里,胰岛素已经发展了三代——从最初的动物胰岛素,发展到了第二代人胰岛素,再到现在的胰岛素类似物,全球销售额已经达到了 230 亿美元。

" 针 " 变成了 " 笔 ",实质却仍然是皮下注射给药。

就在 2013 年,坐拥全球胰岛素市场 40% 份额的诺和诺德,高调进军胰岛素口服药研发,投入 36 亿美元,计划在 10 年内推出产品。

结果,3 年后(2016 年),诺和诺德就叫停了他们的口服胰岛素业务。他们研发的这款多肽产品,难以穿越的肠道屏障,生物利用度特别低。这意味着,一粒药需要比注射剂更多的胰岛素量,只会徒增产能压力。

前期进展较为顺利的吸入剂,也没有得到命运之神更多的眷顾。

2006 年,美国食品和药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA),曾经批准上市了首个吸入胰岛素——辉瑞的 Exubera。因为给药灵活性差、接受度低,第二年就退市了。投入的 27 亿美元也打了水漂。

2014 年,FDA 又批准了另一款吸入胰岛素 Afrezza。这款药投入了 20 亿美元,耗时 7 年,赛诺菲一度看好,还与研发企业 MannKind 签订协议,以最高 9.25 亿美元拿下该产品的研发和销售权,首付款就有 1.5 亿美元。

但是,这款药也因为生物活性峰值较低,长期用药还有影响肺功能风险等原因不受市场认可。上市前 9 个月销售收入只有 500 万欧元(约合 494.8 万美元),与年销 6 亿美元的预期相差巨大,甚至不抵首付款的零头。最终赛诺菲也于 2016 年放弃了这款药。

此后,业界逐渐不再看好这一赛道。有行业人士告诉虎嗅:" 很多公司也不敢尝试了。"

来自科学界的最新挑战

科学家总是按耐不住研发的心。

根据哥伦比亚大学研究者在 scientific reports 上发表的文章,这种新技术就是 " 高负荷胰岛素纳米颗粒技术 "。其基本原理就是应用纳米颗粒技术将胰岛素有效封装起来,形成胰岛素纳米颗粒(NPs),再 " 定向 " 输送到特定的人体部位,释放胰岛素、起效。

在这个过程中,如何确保纳米颗粒内胰岛素载量高,也就是封装的胰岛素量足够大;药剂稳定,不容易出现聚集现象,影响生物利用度;其次,如何能在使用时确保胰岛素纳米微粒能更好地释放,通过黏膜进入人体——这些都是非常关键的。

传统的标准方法,也就是加入膨胀剂或冷冻保护剂的冷冻干燥法,一般需要加入甘露醇,以防止过低温度影响纳米颗粒球型结构。但是这就容易出现药物负载量明显降低、保护剂占比过大的问题,进而使每片药到达到药效都需要更多药粉、体积太大。因此不适合制成口服含片。

研究者将新的无甘露醇干燥法与标准法对比,发现新的方法生产出来的胰岛素纳米颗粒,平均粒径更小,在溶解时每个颗粒的载药量更高,释放速度也更快。适合进一步加工成其他无水剂型,如口服片剂或生物胶膜。

基于上述研究,哥伦比亚大学 Pratap-Singh 的团队开发出了这种新的胰岛素口服药片。

根据报道,一般注射用胰岛素,每针需要注射 100IU,而目前正在研发的吞服胰岛素可能需要 500IU,大部分都因无法吸收而浪费了。提高生物利用度,也正是该研究团队要努力解决的问题。

而且这种含片释放速度也会更快。一般在研吞咽型胰岛素片需要 2 到 4 个小时完全释放,注射用胰岛素需要 30 分钟到 2 个小时才能完全释放,这种含片也可以达到类似的效果。

如果这一技术真的能够成功,人们就可以用到更环保、成本更低、更容易制造的胰岛素了。

只是,这个美梦真的这么容易成真吗?

道路还漫长

口服胰岛素研发难度大,主要是因为需要克服三重障碍。即:物理上,胰岛素是大分子,难以经肠道渗透吸收;化学上,人体内酸碱度对胰岛素结构稳定性会造成影响;还有就是人体内的蛋白酶会降解胰岛素,降低其生物利用度。

总结起来,口服胰岛素开发,就是要找到一个方案,尽可能多地把有效成分送达特定部位,并使这个部位充分吸收胰岛素。

从前述哥伦比亚研究者撰写的论文看,他们的新技术在 " 打包 " 胰岛素,以便将其护送到目的地,以及提高生物利用度方面确实有其突破。

中国药科大学王思琦等人的撰文也从侧面证实,哥伦比亚大学研究基于的纳米制剂技术,既可以保护胰岛素不被消化酶降解,也具有缓控药效、延长药物作用时间的功能。

但是,从哥伦比亚大学研究团队公布信息看,他们的研究成果还只是在实验鼠身上得到了验证,还没有进一步在临床使用中得到验证。该团队也认为,这还需要更多的时间、资金和合作者。

而从实验动物到人体,还需要跨越一道鸿沟。

要知道,在过去 10 年里,药物开发从临床一期到获批上市,平均成功率不到一成。

按照全国最大规模生物技术行业组织之一 BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS 联合发布的一项报告,2011 年到 2020 年在研的 9704 个药物临床开发项目中,只有 7.9% 最终获批,而且平均耗时 10.5 年。

这意味着,即便哥伦比亚大学的研究者走到了 " 正确的轨道 " 上,也能顺利找到投资人和合作者,仍然需要一个漫长的研发周期,面临各种可能导致失败的因素。

胰岛素是一个巨大的市场。

国际糖尿病联盟(IDF)2021 年全球糖尿病概览第十版数据显示,2021 年全球 20 岁到 79 岁糖尿病患者总数就有 5.37 亿人左右,到 2030 年还会增长到 6.43 亿人。其中数千万人需要使用胰岛素。

胰岛素也是一个高度垄断的市场。诺和诺德、礼来、赛诺菲等跨国药企占据了全球 80% 左右的市场,在国内也只有甘李、通化东宝、联合制药等少数几家占据主导。

一旦口服胰岛素研发成功,不仅患者受益,对整个市场无疑会有一次大的洗牌。因此,虽然整个行业已经不再看好口服胰岛素,但是这一领域也从来不缺挑战者。除了此次引起关注的高校里的研究者之外,国内外都有生物科技公司在布局。

进展最快的项目在中国。合肥天麦生物科技与以色列 Oramed 公司共同开发了一款胶囊剂,目前已经进入三期临床阶段,他们还在 2019 年初建了全球首条 " 口服胰岛素胶囊生产线 "。不过,这一产品能否最终突围成功也还是悬念。

事实上,在频频碰壁之后,尽管仍然不死心,一心想摆脱注射剂和注射笔给药的桎梏,龙头企业们也已经不再 " 死磕 " 传统意义上的口服赛道,而在另辟蹊径了。

比如:走在前沿的诺和诺德,已经将战线转移到了 " 口服给药装置 " 方向。

2015 年以来,诺和诺德与美国麻省理工学院 (MIT)和布列根和妇女医院(BWH)合作,一起开发了 SOMA 机器人药片。

这是一种聚合物胶囊,里面是很多糖做的微型空心针。胶囊可以把这些 " 针 " 送进肠道,在人体酸性物质作用下,胶囊溶解,微型气球膨胀将针头推进肠壁完成给药。

此外,值得关注的是,诺和诺德 /Procyon、Vertex 等企业,还将目光投向了干细胞疗法,目标是彻底治愈 1 型糖尿病。据行业人士向虎嗅透露,预计这类产品可以在 15 年内,甚至更早推出。

对于 1 型糖尿病患者来说,相比胰岛素什么时候进入口服时代,或许根治糖尿病的新疗法更值得期待。

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