人鼠混合大脑诞生！人脑植入鼠脑后生长

移植到大鼠脑中的人脑组织（荧光部分） 图源：斯坦福大学

据美国全国广播公司新闻10月12日报道，七年前，美国斯坦福大学的研究人员开始了一项雄心勃勃的实验：他们在实验室里用人类干细胞培育出人脑组织，然后将该组织注入新生大鼠的大脑中。他们的研究结果于10月12日发表在《自然》杂志上，结果表明类似大脑的人体组织与老鼠的大脑组织结合，然后继续生长，并且这些脑细胞似乎会影响老鼠的行为。

人类脑组织移植到大鼠体内，长到原来大小的6倍
 

研究人员将用人类干细胞培养的人体组织注入大鼠的体感皮层，即老鼠接收和处理触觉或疼痛等感觉信息的区域。经过大约两周的训练后，每当研究人员使用蓝光激光刺激人类神经元时，老鼠就会开始舔嘴并寻找水。研究人员还用气体来刺激老鼠的胡须，然后观察人类神经元的反应。

该实验的研究者之一、斯坦福大学精神病学和行为科学教授帕伊卡接受记者采访时说：“我们发现，在我们刺激胡须后，人类神经元的反应变得非常快。事实上，超过70%的人类神经元在受到刺激的1秒钟左右就开始了某种形式的活动，这告诉我们它们可能是相关的。”

帕伊卡说，人类神经元已成为老鼠脑电路的一部分，在显微镜下，这些神经元“闪烁着电活动”。

他说，在移植之后，人类神经元在大约8个月的时间内增长到了原来大小的6倍，约占大鼠大脑单个半球的三分之一。

这些老鼠没有出现研究人员担心的癫痫等健康问题。移植一年后，超过70%的老鼠还活着。

类似探索始于数十年前，可帮助治疗自闭症等

该研究是尝试将人类细胞移植到动物身上的最新案例。这一科学探索始于几十年前，并且过去的一些尝试已经取得了成功。2006年，发育生物学家布里凡洛和洛克菲勒大学的一组研究表明，他们可以在小鼠组织中培育人类胚胎。2013年，一组比利时研究人员将人类神经元移植到新生小鼠体内，创造了功能性脑回路。

2018年，索尔克生物研究所的研究人员将类似人类大脑的结构植入小鼠体内，产生了与斯坦福大学研究类似的结果。但他们使用的是成年小鼠，而斯坦福大学的研究人员则选择了新生大鼠，以观察人类神经元如何与啮齿动物发育中的大脑回路相融合。

布里凡洛说，斯坦福大学的研究是新颖的，因为研究人员能够培养出代表人类大脑皮层的复杂3D结构。大脑皮层是大脑最重要的组成部分，也是认知中心所在的地方。培养这种类型的组织结构然后移植它的做法并不常见。

科学家们希望，进行人鼠移植的能力能使他们更好地了解基因突变如何影响大脑回路，以及如何影响人类的思维和行为方式。

最终，这种类型的大鼠模型可用于研究精神疾病、自闭症、帕金森氏症或阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病，甚至可以用于确定新的治疗方法或测试其有效性。

类似移植或伴随伦理争议，专家认为实验应被允许

事实上，斯坦福大学的研究人员用他们的移植技术研究了蒂莫西综合征，这是一种罕见的人类遗传疾病，可导致危及生命的异常心跳，也可能导致自闭症。

研究人员将来自三名患有蒂莫西综合征患者的组织移植到了幼鼠的大脑中。

他们发现，这些人类细胞在老鼠体内没有生长得那么大，结构也不像其他人类细胞那样复杂。这表明，导致人类蒂莫西综合征的基因突变阻碍了大鼠的大脑发育。然而，研究人员尚未研究这些突变如何改变大鼠的行为。

帕斯卡说，尽管科学家们掌握了大量关于哪些基因与精神疾病有关的信息，但他们对这些基因在大脑内发生的变化或导致神经系统疾病的非遗传因素知之甚少。蒂莫西综合征是这类研究的主要对象，因为它是由参与帮助大脑处理电信号的单个基因突变引起的。在未来，大鼠实验可能会帮助科学家了解更复杂的神经系统疾病。

但布里凡洛承认，这种类型的研究伴随着伦理问题。他说：“你在小鼠胚胎中放入多少人类细胞，该胚胎还能被称为小鼠吗？我认为这是一个需要解决的问题。”

尽管如此，他说，如果这项研究有办法挽救某人的生命、治愈某人的疾病，或者至少提供某种疗法来最大限度地减轻痛苦或延长患者的生命，实验就应该被允许。

来自人类的类脑器官，现已在科学家手里和老鼠大脑成功结合。

并且是碰碰老鼠胡须，这些脑细胞能正常做出反应的那种。

这项来自斯坦福的研究结果，发表在最新一期Nature上。

这种“人鼠混合大脑”的结合程度有多深？

用通讯作者、斯坦福神经科学家帕斯卡（Sergiu Pasca）自己的话说：

就像是在电路上添加了新的晶体管。

这究竟是怎么一回事？

将人的类脑组织融入大鼠大脑，要说清楚这件事，还得从类器官讲起。

类器官是利用胚胎干细胞、诱导多功能干细胞等人体干细胞培养得到的细胞集合。

近年来，类器官一直是神经科学领域的一大学术热点，原因是这种三维微器官包含其代表器官的一些关键特性，可以用来体外模拟人类的发育和疾病。

换句话说，借助类器官，科学家们可以在培养皿里直接观察到肾脏、肠道，甚至大脑的各种结构，来探寻背后的神经机制。

方便归方便，但类器官也存在不少局限。

比如，类脑器官虽然能模仿人类大脑，但却很难像真实大脑那样建立神经连接，也无法与控制行为的其他神经回路整合到一起。

斯坦福大学的研究人员们，旨在突破这一限制。

他们的实验方案是：

首先，用人类干细胞培养出类似大脑皮层的类脑结构。

然后，将其移植到刚出生2-3天的无胸腺大鼠的大脑体感皮层之中。大鼠的这个脑区会接收来自胡须和其他感觉器官的信号，并传递给其他大脑区域。

参与实验的新生大鼠数量约为100只。而它们被植入类脑器官的部位都一致，以便科学家能更好地对其发育情况进行监控。

一开始，这些人脑组织大约只有5mm长，但6个月之后，它们占据了大鼠大脑半球的1/3。

而这些人脑组织之所以能够生长，是因为大鼠的内皮细胞很快就进入其中，形成了血管。血管为人体细胞提供了营养和信号物质，并带走代谢废物。

研究者们还观察到，大鼠大脑中的常驻免疫细胞也出现在了移植的人脑组织中。

不仅如此，实验结果显示，来自类器官的神经元成功在大鼠大脑中建立了工作机制，和大鼠自身的神经回路整合到了一起。

也就是说，这些人脑组织已经和大鼠大脑混合，成为了它的一部分！

到了这个时候，研究者们发现，触碰老鼠的胡须，其体感皮层中的人类细胞也会作出反应。

此外，研究人员还特殊处理了一些人脑组织，使得单个神经元可以被特定频率的蓝光激活。

被植入这些人脑组织的大鼠，参与了一项新的训练：它们脑中被植入了超薄光纤，当这些光纤发出蓝光时，它们就能在水龙头里喝到水。

结果显示，这些大鼠学会了把蓝光和喝水联系起来。这表明植入的人脑细胞已经真正参与了大鼠大脑的工作。

值得注意的是，研究人员提到，移植到大鼠脑中的类脑器官，在形态和功能上要比体外培养的类脑器官更为复杂。

有何意义？

科学家们表示，希望通过这样的实验来进一步探索人类的神经退行性疾病和精神疾病等，然后开发出一些行之有效的新药物。

我们平时常听说的癫痫、老年痴呆、帕金森综合征，还有肌萎缩性侧索硬化等，都属于神经退行性疾病。

为了深入了解神经相关疾病患者的脑组织活动情况，这项研究共持续了7年。

在其中一项实验中，研究者把由蒂莫西综合征（Timothy Syndrome，TS）患者的干细胞培养出的类脑器官植入了老鼠大脑的一侧，并在另一次植入健康人的类脑器官来作对比。

（ 蒂莫西综合征是一种罕见遗传病，患者容易心率失常）

在植入老鼠体内五到六个月后，他们观察发现，患病细胞会更小，且参与的电活动与健康脑细胞截然不同。

而且TS神经元末端的树突形态发生了明显改变。

进一步分析发现，在相似的分化阶段，大鼠脑中的TS t-hCO的树突分支模式异常，而在体外培养的TS t-hCO的树突分支则没有表现出这种情况。

研究者指出，大鼠脑中的分支模式异常，与他们此前关于这种病的研究结果一致。

由此可见，通过将类人脑植入大鼠体内来揭示疾病表型，效果相当不错。

总的来说，这项研究引起了不少生物和医学界人士的关注。

英国剑桥医学研究委员会成员玛德琳·兰卡斯特（Madeline A. Lancaster）评价道：

该研究整体颇具进步意义，为了解脑细胞功能障碍的疾病提供了一种新方法。

值得注意的是，这项研究也引发了新的伦理问题，外界担忧这些“人+其他生物杂交体”会严重损害动物福利，甚至搞出“鼠人”来。

不过其实目前看来，没有发生什么大问题，老鼠也没有因为植入类人脑而变得更聪明。

美国国家科学、工程和医学研究院去年发布的一份报告指出：“源自人类的类脑器官仍然太原始，无法形成意识或人类智力。”

本文通讯作者帕斯卡教授则表示，从他们的实验过程和结果来看，大鼠们对人体的类脑器官耐受性很好，移植没有造成癫痫等问题。

尽管如此，学界还是不乏质疑的声音。

美国国家科学院小组成员Arlotta就持不同看法，她觉得随着科学的发展，很可能会有新问题产生。

她表示，“人类器官与其他生物体结合”的话题应被持续关注，绝不能只讨论一次就不管了。”

尤其对猴子、猩猩等灵长类动物来说，它们与人类更相似，所以人的类脑器官很可能在它们体内发育得更成熟，对动物行为产生更大影响。

对此，帕斯卡教授称，他们之后不会进行此类研究，也不鼓励其他人做这样的研究。

另外，也有研究人员指出了这项研究的局限性：

虽然把“迷你人脑”植入大鼠体内的结果，比此前其他动物实验更好，但由于存在时空和跨物种限制等，即使在发育早期阶段移植，也无法形成高还原性的人类神经回路。

UCLA的生医学和干细胞研究中心成员Bennett Novitch也评价道：

使用植入人脑组织的大鼠来测试药物，对小型研究来说可行，但对制药公司来说仍不可行，因为需要速度和规模。

研究团队

开展本研究的团队来自斯坦福大学精神病学和行为科学系，以及比较医学系。

共同一作为：Omer Revah，Felicity Gore，和Kevin W. Kelly。

Omer Revah，希伯来大学生理学和计算神经科学博士，博士毕业后前往斯坦福大学精神病学和行为科学系担任博士后研究人员，现任希伯来大学兽医学院助理教授。

Felicity Gore，现在斯坦福大学生物工程系从事研究工作。

Kevin W. Kelly，目前在斯坦福精神病学和行为科学系从事神经科学和基因组学方面的研究工作。

通讯作者帕斯卡（Sergiu Pasca），现任斯坦福大学精神病学和行为科学系教授。