中国科学家研发出新一代艾滋病疫苗 摆脱“恐艾”还有多远？

近日，香港大学医学院宣布，开发的艾滋病疫苗pRhPD1-p27取得重大突破，在无需抗病毒药物治疗的情况下，实现了超过6年艾滋病预防及病毒控制。

pRhPD1-p27是一类PD-1增强型DNA艾滋病疫苗，由港大医学院艾滋病研究所自主研发，与传统疫苗相比，它具有更强的免疫原性和针对病毒感染的保护功效。动物试验显示，接种疫苗的猴子在被高剂量艾滋病毒攻击后，首先出现了病毒血症峰值，随后病毒载量下降到持续不可检出的水平。

在无需抗逆转录病毒（ART）治疗的情况下，四只猴子2年里体内艾滋病毒（HIV）被有效抑制，其中一些猴子超过6年仍未出现反弹。“研究结果令人鼓舞，将来可单独使用，或结合其他策略治疗HIV感染者。”研究领导者、港大医学院艾滋病研究所陈志伟教授表示。

事实上，随着20世纪末“高效抗逆转录病毒治疗”（HAART）问世，艾滋病早已不是绝症，甚至能达到临床指标上的“不具备传染性”，感染者寿命接近常人。同时，近年来“单抗联合治疗”兴起，在此前一项临床试验中，几名HIV感染者在停药后2年仍实现HIV的完全抑制。

“近年来，各种为实现HIV功能性治愈的新型治疗方式不断涌现，很多已进入临床试验阶段，但仍没有找到一种能‘彻底控制’的方式。”深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授告诉“医学界”，深圳三院合作参与了 pRhPD1-p27的临床试验研究。“主要难点包括耐药机制、HIV储存库认识不全、缺乏靶向免疫系统的有效策略等。”

艾滋病疫苗的攻关道路同样艰难，至今40年的开发历史，历经3代研发，临床试验却屡屡受挫。就在去年年初，强生（J&J）宣布，旗下备受关注的HIV疫苗“Mosacio”在III期试验中效果不佳，临床试验停止。

截至目前，全球有数十种HIV疫苗管线仍在推进之中。疫苗发挥作用需针对特异性位点，HIV却通过不断变异逃避疫苗和免疫系统的监视。新一代艾滋病疫苗是否有望破局，人类离彻底攻克艾滋病还有多远？“医学界”对话了卢洪洲教授。

医学界：40年来，有上百款艾滋病疫苗进入临床试验，但尚无成功案例，原因是什么？

卢洪洲：多年来，艾滋病疫苗研发一直面临着与其他感染性疾病疫苗不同的独特挑战。首先是HIV具有极高的遗传变异性，不同亚型之间差异较大，这使得疫苗难以覆盖所有变异形式的感染。

同时，HIV的免疫逃逸能力也非常强，可以逃避宿主免疫系统的攻击，比如它能在体内迅速变异，并隐藏于宿主细胞内，增加了疫苗设计的难度。相比其他病毒，自然感染HIV后人体的免疫系统通常无法有效清除病毒，这使得对免疫系统的有效激活更加困难。

缺乏有效的动物模型也增加了疫苗的开发难度，目前尚未有能够完全模拟HIV感染和疫苗效果的动物模型，使得临床试验和疫苗评估更为困难。

第一代艾滋病疫苗采取灭活病毒、减毒病毒等传统制备路线，刺激免疫系统产生抗体和T细胞反应。

随着技术革新，目前主流的研发赛道集中在多种技术手段和平台，包括重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗（包括mRNA疫苗）和整合疫苗等。这些技术手段和平台针对HIV的不同特征和传播方式，期望未来能为全球应对HIV提供更为有效的预防和控制手段。

医学界：疫苗分为预防型和治疗型，目前艾滋病疫苗的研发集中在哪一方面？

卢洪洲：目前，大多数研发中的艾滋病疫苗属于预防型疫苗，这类疫苗通过产生针对HIV的抗体和T细胞反应，以防止病毒入侵和扩散。

第二种是“治疗控制型”疫苗，这类疫苗的原理是激活免疫系统，增强消灭病毒的能力，或控制病毒的体内复制，帮助HIV感染者减缓疾病进展，并降低传播风险。

而此次在我院合作开展研究的pRhPD1-p27则属于“治疗型疫苗”，通过增强宿主HIV特异性免疫应答，最终目标是帮助宿主清除病毒，实现艾滋病的治愈。

医学界：相比其他艾滋病疫苗，pRhPD1-p27主要的创新和突破点是什么？

卢洪洲：pRhPD1-p27是“PD-1增强型DNA疫苗”，属于靶向树突状细胞（DC）的新一代疫苗，突破和创新点主要有三个方面。

首先这款疫苗是通过表达融合可溶性PD-1后，与表达PD-1配体的DC细胞结合，高效快速招募抗原提呈细胞，增强抗原特异性CD4和CD8+T细胞免疫应答。

其次，通过机器学习，我们采用新的“马赛克疫苗”设计理念，筛选出优势抗原表位。在539个HIV-1毒株中，两种马赛克p41抗原对9个氨基酸长的潜在T细胞表位，共有70％实现了完全匹配，有96％实现了至少7个氨基酸的匹配。对我国流行的HIV-1毒株中潜在T细胞表位有很高的覆盖率，理论上可诱导产生广谱的交叉免疫反应。

疫苗接种方式也作出了创新，在传统肌肉注射的基础上，联合使用电脉冲核酸药物导入系统，可以瞬间打开待输送组织部位的细胞膜，直接将DNA输送入细胞内部。

值得一提的是，基于PD-1增强DNA疫苗技术平台，香港大学还在开发治疗各类疾病，比如肿瘤的DNA疫苗。

医学界：此次的“超6年HIV感染预防和控制”，这一数据意味着什么？

卢洪洲：在未联合使用抗逆转录病毒疗法的情况下，成功抑制病毒6年，说明这些猴子已实现了HIV功能性治愈。这是当前HIV疫苗研发领域一个极其令人鼓舞的动物试验结果。

但需要明确的是，人类和非人动物的免疫系统存在差异，特别是关于HIV的应对和复制过程，动物模型可能无法完全模拟人体免疫系统对HIV的反应。

目前全球尚未有经严格随机对照临床试验，在大规模人群中验证出可达到此类水平的艾滋病疫苗。大部分候选疫苗主要集中在中期（Phase II)和早期(Phase I)研究，离在人体中复制相同疗效尚有一定距离。但这是我们的最终目标。

医学界：除了疫苗，目前深圳三院在HIV感染预防和治疗上还有哪些探索？

卢洪洲：实现艾滋病的“根治”或“功能性治愈”，是当下艾滋病研究领域的热点和难点，我们开展了多项课题，比如对HIV潜伏感染关键机制网络及潜在新靶标的探索等，接连发表了多项研究结果，将为开发抗HIV潜伏治疗策略提供新的靶标。

我们还建立了HIV-1的高效潜伏激活剂筛选，以及HIV-1储存库临床检测技术，大大提高了准确度和灵敏度。此外，我们通过研究建立了HIV储存库-潜在生物标志物筛选体系，深入研究了HIV-1潜伏激活的机制。

在“功能性治愈”上，我院也牵头了多项临床试验，包括中药甘遂、PD-L1抗体联合西达苯胺及多功能M10CAR-T，对于HIV潜伏再激活的临床研究。

医学界：放眼全球，预防和彻底控制艾滋病进展到哪一步了？人类离攻克艾滋病还有多远？

卢洪洲：目前，暴露前预防（PrEP）药物的应用，使得HIV非传播风险人群能够显著降低感染风险。

而对于感染者，通过长期的HAART治疗，许多人已实现接近正常的寿命。疫苗领域，数个产品也进入了临床试验阶段。

预计在未来一段时间内，结合PrEP和抗病毒治疗，依然是艾滋病防控的主要手段之一，两者可以协同作用，最大程度降低感染风险和病情控制。而单抗联合治疗，尤其是长效病毒控制策略，能在减少给药频率的同时，保持良好的病毒控制效果，对于提高患者依从性、降低耐药发生率具有重要意义。

至于疫苗，鉴于其对根除或显著降低总体感染率的巨大潜力，将是艾滋病防控的理想目标。尽管尚未实现广泛应用，但持续的投资与研究有可能在未来几年内推动突破性进展。

HIV功能性治愈的临床试验开展尚存在难点，比如缺乏能够监测和预测HIV-1治愈性策略的方法或标志物、缺乏安全开展功能性治愈临床试验的标准，未来也还需将社会、行为和伦理研究作为HIV治愈类临床研究的一部分。

总之，在“无艾”的科研道路上，科学家还需不断攻克难关，实现对HIV感染的全方位预防和治愈。随着科学技术的发展和国际合作加强，这一目标有望在未来逐步变为现实。