科学家终于发现让记忆长存的“胶水”

一项长期研究揭示了巩固记忆的关键化学成分——仍有更多尚待发现。 记忆的持久性对我们的身份认知至关重要，没有记忆，我们或其他动物就无法学习。因此，许多研究人员将大脑如何储存记忆称为神经科学中最根本的问题。

在回答这个问题的努力中，1970年代早期取得了一个里程碑——发现了被称为“长期增强”(LTP)的现象。科学家发现，通过电刺激连接两个神经元的突触，会使该连接的信号传输能力长期增强。简单来说，这被称为“突触强度”增加。这一过程被广泛认为是记忆的基础。不同强度的神经连接网络被认为构成了记忆。

在寻找促使LTP的分子过程中，两个主要候选者浮出水面。其中一个叫PKMzeta(蛋白激酶Mzeta)，在2006年的一项研究中显示，阻断它会抹除大鼠的空间记忆。研究人员推测，如果阻止一个分子就能抹除记忆，那么这个分子必然对大脑维持记忆的过程至关重要。随后，大量关于所谓“记忆分子”的研究接踵而至，许多实验表明，它对于维持多种类型的记忆是必需且足够的。

然而，这一理论存在几个漏洞。首先，PKMzeta的寿命很短。“这些蛋白质在突触中的寿命仅为几小时，在神经元中可能只有几天，”2006年研究的共同资深作者、纽约州立大学下州健康科学大学的神经学家Todd Sacktor说，“然而，我们的记忆可以持续90年，那如何解释这种差异呢？”其次，PKMzeta是在细胞需要时产生的，但随后它必须找到正确的突触。每个神经元大约有1万个突触，其中只有少数突触被加强。纽约大学的神经科学家Andre Fenton也是2006年研究的共同资深作者，他指出，这种机制通过加强部分突触而非其他突触来储存信息，但PKMzeta分子如何实现这一点尚不清楚。

Sacktor、Fenton及其同事在《科学进展》上发表的新研究填补了这些漏洞。研究表明，PKMzeta与另一种分子KIBRA(肾脏和大脑表达的适配蛋白)协同工作，KIBRA会附着在学习过程中激活的突触上，有效地为这些突触“打上标签”。KIBRA与PKMzeta结合，后者则保持这些被标记的突触加强。

实验显示，阻断这两种分子的相互作用会消除神经元中的LTP，并扰乱小鼠的空间记忆。这两种分子虽然寿命短暂，但它们的相互作用持续存在。“维持记忆所需的不是PKMzeta，而是PKMzeta与这个名为KIBRA的靶向分子的持续相互作用，”Sacktor说。“如果你阻止KIBRA与PKMzeta的结合，你就会抹除一个已存在一个月的记忆。”他补充道，这些特定的分子在那个月期间会被多次替换。但一旦形成，这种相互作用就会随着分子的不断补充而维持记忆的长期存在。

这些发现支持了一种受到一些质疑的理论。在2013年，两个研究显示，基因工程去除PKMzeta的小鼠能够形成长期记忆。此外，早期研究中用来阻断PKMzeta的分子ZIP(zeta-抑制肽)也能抹除这些小鼠的记忆，这表明它必然与其他分子发生了相互作用。三年后，Sacktor和Fenton提出了解释。这两位研究人员发表了一项研究，表明另一种相关蛋白PKCiota/lambda在从出生起就缺乏PKMzeta的小鼠中承担了PKMzeta的角色。PKCiota/lambda在正常动物的突触中存在于少量且短暂的数量中，但研究人员发现，在缺乏PKMzeta的小鼠中，它的含量大大增加。他们还显示，ZIP会阻断PKCiota/lambda，这解释了为什么它会在这些基因工程小鼠中抹除记忆。

这一发现成为了对PKMzeta研究的严肃批评：ZIP的作用并不像最初认为的那样特异。它不仅会阻断PKMzeta以外的分子，还有研究发现它甚至会抑制大脑活动。

新研究解决了这个问题。研究人员使用了两种不同的分子来阻止PKMzeta和KIBRA之间的相互作用。他们首先显示，这两种阻断剂都只阻止PKMzeta附着在KIBRA上，并不会阻止PKCiota/lambda的附着。实验表明，这两种阻断剂在正常小鼠中逆转了LTP并扰乱了记忆，但对缺乏PKMzeta的小鼠的记忆储存没有影响。“当你通过不同方法得到相同的结果时，证据就更为可信，”宾夕法尼亚州立大学的神经科学家Janine Kwapis说，她并未参与这项研究。“这真的很有说服力。”

研究结果表明，阻断PKMzeta——而非PKCiota/lambda——会在正常、未经基因工程的小鼠中抹除记忆，因此在正常情况下，PKCiota/lambda并不是维持长期记忆储存的关键，因为它在大脑中的存在并不会阻止记忆被抹除。“我们搞定了，”Sacktor说，“这个结论是逃不掉的，PKMzeta至关重要。”Fenton和Sacktor认为PKCiota/lambda是一个进化遗迹，它在数百万年前参与了记忆的形成。一旦PKMzeta进化出来，它就取代了iota/lambda，而且效果更好。但当科学家在实验动物中敲除PKMzeta基因时，动物们会通过依赖iota/lambda来进行补偿。

这项研究还解释了一个以前令人困惑的发现。2011年，Sacktor及其同事发现，在大鼠体内增强PKMzeta可以增强旧的记忆。“你可以增强一个几乎但尚未完全消失的记忆，”Sacktor说，“这种现象以前从未见过。”这出乎意料，因为不加选择地加强突触应该会削弱记忆，而不是增强它们。“这是一个奇怪的发现，”圣ony Brook大学的神经科学家Ryan Parsons说，他没有参与这项工作。但这给了Sacktor和Fenton一个有用的提示。“这表明必须有某种东西在指定PKMzeta的作用位置，”Fenton说，“这也是我们后来寻找的目标。”

两方面的证据让他们怀疑KIBRA。在人类中，不同的KIBRA基因变体与记忆的好坏有关，而动物研究显示，干扰KIBRA会破坏记忆。通过可视化KIBRA与PKMzeta之间紧密关联的技术，研究人员发现这些配对在他们刺激的突触中有所增加。这大概就是增强PKMzeta可以增强记忆的原因。KIBRA确保它只加强特定的突触。“之前一直认为必须有某种分子在将PKMzeta绑定到突触上，”Parsons说，“但直到现在他们才找出来。”

虽然这项研究似乎是20年努力的顶峰，但科学家们坚持认为这只是个开始。他们接下来的任务是搞清楚是什么维持了这种相互作用。他们还在研究加强的突触如何在神经元上分布。“它们是在细胞体附近集中分布，还是随机分布？”Fenton问道。他认为，找到答案可能会帮助治疗那些影响记忆的疾病，如阿尔茨海默病。

作为一名神经学家，Sacktor表示，他已经看到了这项研究在治疗中的潜力。“我越来越看到通过基因疗法直接将蛋白质导入神经元的可能性，”他说，并补充说能够恢复记忆的想法不再是异想天开。用药物来治疗创伤后应激障碍(PTSD)等疾病，例如，抹除记忆在伦理上存在问题，也很难想象这种机制能够实现。“如果你想用这种机制来针对不想要的记忆——这本身就存在伦理问题——你必须找到一种方法使其特异于某些记忆，”Parsons说，“我不知道那会是什么样子。”

还有其他问题待解。首先，有竞争理论需要考虑。另一个“记忆分子”的候选者是酶CaMKII。Sacktor和Fenton认为CaMKII参与的是学习的启动过程，而不是长期记忆储存的机制，但并非所有人都同意。“如果我必须选择另一个分子，CaMKII可能是最有力的候选者，”Kwapis说。

看起来很明确的是，并不存在单一的“记忆分子”。无论其他候选者如何，PKMzeta需要第二种分子来维持长期记忆，而在紧急情况下还有另一种分子可以替代。还有一些类型的记忆，例如将某个地点与恐惧联系起来的记忆，并不依赖PKMzeta。没有人知道在这些情况下涉及哪些分子，而且显然PKMzeta并不是全部。“一种有趣的可能性是，如何形成持久记忆存在一种分子逻辑，这种逻辑可以通过不同的成分以多种方式实现，”Fenton说，“无论是PKMzeta还是CaMKII或其他什么并不那么重要，但识别出这种逻辑使我们能够寻找正确类型的元素和相互作用。”