人类抗击超级细菌的希望，竟藏在15岁少女体内

“我们当时真的没有别的办法了，大夫说她可能出不了医院，交代在这儿了，只有不到百分之一的概率能活下来。”

想起来女儿这两年发生的种种，霍尔德韦夫人无奈地说。

霍尔德韦家的女儿伊莎贝尔，两年前接受双肺移植手术后，陷入了囊性纤维化合并“超级细菌”感染的危险境地。当时伊莎贝尔在伦敦大奥蒙德街儿童医院(GOSH)接受治疗，该医院被誉为全球五大顶级儿童医院之一。

但是即使是全球顶级医院，也治不好伊莎贝尔的病。伊莎贝尔在器官移植后感染的超级细菌对所有抗生素都有耐药性，无药可治。

而在两年后的今天，17岁的伊莎贝尔看起来就是一个普通的中学女生，她还开始学车了。“她正在做那些17岁的孩子都会去做的事，和平常人无异。”霍尔德韦夫人在谈到女儿近况时补充道。

17岁的伊莎贝尔。图片来源：Independent

治好伊莎贝尔绝症的，是一种噬菌体鸡尾酒疗法。简单来说，就是往她体内注射三种噬菌体，用噬菌体来消灭细菌。听着好像挺简单的，但是噬菌体本身就是一种病毒。

这种病毒和疫苗不同，疫苗里是灭活的菌株，对人体没有大危害。而这次用于治疗的噬菌体，是基因编辑过的“生机勃勃”的病毒，并且以前从未用于人体。伊莎贝尔是全世界第一位成功接受这种“以毒攻毒”疗法的患者。

“每个人都告诉我，别抱太大希望，这法子完全就是一个试验。我要是信教的话，可能当时就只有祈祷了，而现在我把希望都寄托在这个试验上，就算是‘死马当活马医’。如果不是真的病重到接近死亡的地步，她是接触不到这个方法的——也算是她的幸运吧。”

无药可治，回天无力

那是2017年的夏天，15岁的伊莎贝尔接受了双肺移植手术，但是术后效果并不好，她的肺功能恢复了不到三分之一。

这幺小就接受这么大的手术，是因为可怜的伊莎贝尔患上了囊性纤维病，这是一种基因病。得病后，伊莎贝尔的肺被粘液阻塞，一直深受持续性感染的折磨。她在肺移植之前的八年里，都一直在持续服用抗生素，控制体内的两种细菌感染。

肺移植几周后，医生发现手术伤口开始红肿，并且也有肝部感染的迹象。之后则是全身多发性的结节。伊莎贝尔的胳膊、腿、还有臀部长满了小结节——这是细菌从皮肤内向外冒头的表现。感染一直在扩散，持续使用了八年抗生素之后，所有抗生素都“失效”了。

“她真是病得不轻。”伊莎贝拉的主治医生斯宾塞谈到当时的情况时说道，“她当时突发肝衰竭，几乎就是卧床不起了，什么都吃不下去，我们只能给她输营养液维持着。伊莎贝尔的父母知道，我们在尝试使用噬菌体疗法，所以当他们看到所有常规疗法都没有用，感染该扩散还是扩散时，他们就满世界找其他办法救自己的孩子。”

霍尔德韦夫妇曾经读到过有关噬菌体疗法应用于其他感染的文章，于是他们主动建议斯宾塞大夫，想搏一搏。

斯宾塞医生的团队就将伊莎贝拉感染的病理标本从英国送到了远在大洋彼岸的美国匹兹堡大学微生物学家哈特福尔(Graham Hatfull)教授的实验室。

病毒猎人，在世华佗

2017年10月的某一天，哈特福尔教授收到了一封来自伦敦的邮件，英国的同事给了他一个任务：两个病人，都是青少年，都有囊性纤维病，都为了恢复肺功能而接受过双肺移植，都在术后感染了分枝杆菌。他的同事让他看看，是不是能找到一些噬菌体，来杀死这些细菌。伊莎贝拉是这两个患者中的一个。

哈特福尔教授作为一名分子遗传学家，致力于从环境中收集大量噬菌体，至今已有30多年的经验。教授认为这想法很妙，他很有兴趣。他在匹兹堡大学的实验室里有世界最大的噬菌体标本库，超过1.5万种噬菌体在这里被分门别类地收藏。

匹兹堡大学的噬菌体标本库，超过1.5万种噬菌体在这里冷冻收藏。图片来源：Medical Xpress

教授的标本来自世界各地，大部分是学生发现的。他领导了一项名叫“SEA-PHAGES”(简称“噬菌体猎人”)的项目，为大一和大二的学生提供寻找噬菌体的机会。2018年，全美国120所大学与学院超过4500名学生参加了这个项目。

图片来源：Medical Xpress

治疗伊莎贝拉时使用的三种噬菌体的电镜下形态，从左到右分别为“Muddy”、“BPs”和“ZoeJ”，都是由参加项目的大学生发现的。(Muddy发现于南非德班;BPs由匹兹堡大学学生发现;ZoeJ由普罗维顿斯学院学生发现。)

在土壤、水和空气中，存在着超级多的噬菌体(总数约为10的30次方)。每当找到一个噬菌体，检测之后，学生就会了解它。他们会学习每种噬菌体的电镜下形态、基因序列信息，测试它影响和杀灭细菌的效果，最后找到这个新噬菌体在“族谱”上的位置。每个新的噬菌体都会以它的发现者名字来命名。

“这个项目可以让低年级的学生参与到真实的科学研究中。”SEA-PHAGES项目负责人浅井(David Asai)说道，“不管他们发现了什么新信息，都是很有意义的。”

“噬菌体猎人”项目官网截图。图片来源：seaphages.org

但无论是匹兹堡大学的研究者、参加项目的学生，还是斯宾塞教授，甚至有可能是那些噬菌体自身，都不曾“想到”，这些病毒有一天，会被当成起死回生的“灵丹妙药”。

鬼门关外，以毒攻毒

其实噬菌体疗法不是什么新鲜东西了，20世纪初人们就已经发现每种细菌理论上应该都有对应的“杀手”，但这种方法有很大的局限性，因为每种病毒能杀灭的细菌就那么一种，除了特定的那一种之外，对其他的细菌并没有什么效果，所以也就没有人怎么提起过。

虽然是不得已而用之，但伊莎贝尔的这一次治疗，让我们看到了利用基因工程的方法后，看似“鸡肋”的噬菌体，也会变成疗效很好的新方法。在未来抗击耐药病菌的斗争中，这将是很关键的工具。但在大规模投入临床之前，需要有试验证明其信度和效度。

这是目前为止我们已知的第一个用噬菌体成功治疗分枝杆菌感染的案例。”儿科呼吸病学家海伦·费舍说。分枝杆菌是一种强耐药性细菌，可以导致肺结核，但是主要还是会导致囊性纤维化。

哈特福尔教授的团队争分夺秒地寻找对伊莎贝拉有效的噬菌体。噬菌体之所以能够杀死细菌，主要是因为它们不能自我增殖。如果想要增殖，传递遗传信息，它们就必须感染细菌，利用细菌的细胞。一般这个过程中，细菌的细胞都会遭到破坏，从而死亡。

噬菌体携带有遗传物质，但是不能自体复制。为了增殖，它们需要感染细菌的细胞，通常在感染的过程中就会顺便杀死细菌。图片来源：Shutterstock

教授的团队一种一种地对噬菌体进行测试，如果噬菌体能够杀死在培养皿中生长的细菌，也就很有可能控制伊莎贝拉体内的感染。

最终，在对100种噬菌体的反复试验中，他们发现了三种噬菌体：第一种噬菌体“Muddy”是感染伊莎贝拉细菌的天生克星，而其他的两种噬菌体——ZoeJ和BPs——则并不像Muddy那样有效。

哈特福尔教授的团队又利用基因工程的方法，将另外两种效果较差的噬菌体进行改造：他们敲除了这两种噬菌体中主管增殖的一种基因，使得噬菌体在增殖时能够感染细菌，并让细菌爆裂，以提高其对分歧杆菌的致死率。之所以要用三种噬菌体，是因为怕细菌对其中的一种或两种适应，达不到杀死细菌的效果而上的“三保险”。

图片来源：Medical Xpress

载有细菌的琼脂板呈白色。每一行都是不同种类的噬菌体，从左到右每个点的噬菌体含量逐渐稀释。噬菌体造成的点越透明，说明其对细菌的杀伤力越大。

2018年6月开始，伊莎贝尔每天两次，接受噬菌体治疗。每次都会往她的体内注射数十亿的病毒。六周之后，她的肝脏感染就已经清除了，但是，皮肤感染引起的结节并没有一开始就消退，慢慢地结节才开始消退，但没有完全消失。哈特福尔教授团队又找到了对伊莎贝尔有效的第四种噬菌体，她几乎痊愈了。

只算中奖，并非福利

虽然伊莎贝拉好转了，但是噬菌体疗法要想成为主流治疗方法却还有很长一段路要走，最大的挑战，就是寻找对特定细菌有效的噬菌体。除了伊莎贝拉之外，格雷厄姆教授还为另外一位患者尝试了噬菌体疗法，但是等他们找到合适的噬菌体时，他已不治身亡一个多月了。

哈特福尔教授说：“抗生素很有效，但他们是‘钝器’，且影响面积大，噬菌体则是‘宝剑’，很精确，直指目标，不会对其他微生物产生影响，也不会影响人类细胞，所以毒性很低。”

“然而，这把宝剑却是一把‘双刃剑’，噬菌体可能会将某一位病人感染的细菌当作目标，对于患同样感染的第二个、第三个病人，他们携带的相同种类的细菌，可能会有些许变异，这时噬菌体或许就会在某种程度上失效。”

但是对治病来讲，即使只有一人活命，那也是成功。“一想到伊莎贝拉治疗前的样子，再看看她现在的状态…… 真的是很大的改善。这个结果让我为之自豪。”