人-动物融合研究引争议：首个人-猴胚胎被培育

嵌合体存活到第 19 天，但一些研究人员质疑这类研究的意义。

研究人员首次成功培养了含有人类细胞的猴子胚胎——这个快速发展但面临伦理争议领域的最新里程碑。

这项研究发表在 4 月 15 日的《细胞》 [ 1 ] 上，研究团队向猴子胚胎注射了人类干细胞，并观察它们的发育。他们发现，人和猴子的细胞会在培养皿中一起分裂和生长。其中 3 个胚胎在受精后存活了 19 天。"研究的主要结论是，每个胚胎含有的人类细胞会发生不同程度的增殖和分化。" 参与领导该研究的美国索尔克生物研究所发育生物学家 Juan Carlos Izpisua Belmonte 说。

研究人员希望人和动物的混合体——也称嵌合体（chimaera）——可以作为更好的药物测试模型，并用于培养移植用的人体器官。2019 年，该团队的成员率先 [ 2 ] 表明，他们在体外培养的猴子胚胎可以在受精后存活 20 天。他们在 2017 年就报道了一系列其他嵌合体：和人类细胞一起培养的猪胚胎、牛胚胎，以及和小鼠细胞培养的大鼠胚胎 [ 3 ] 。

人 - 猴嵌合体囊胚。来源：季维智，昆明理工大学

不过，这项最新研究让发育生物学家产生了分歧。一些人质疑是否有必要使用近缘灵长类动物做这类实验——这些动物不太可能像小鼠或大鼠一样成为模式动物。非人灵长类比啮齿动物受到更严格的研究伦理规范的保护，他们担心这类研究可能会受到公众反对。

" 在将嵌合体作为器官和组织来源研究时，还有其他更合理的实验可以做。" 西班牙庞培法布拉大学发育生物学家 Alfonso Martinez Arias 说。在猪和牛等家畜身上开展的实验 " 更有前景，而且不会触及伦理红线。" 他说：" 整个类器官研究领域很有希望取代动物研究。"

敏感话题

Izpisua Belmonte 表示，他们团队不打算将嵌合胚胎植入猴子体内，他们的目标其实是更好地理解在胚胎发育的早期阶段，不同物种的细胞是如何交流的。

培养人 - 小鼠嵌合体的尝试才刚刚起步，在嵌合体可以发挥作用前还需要提高其嵌合率和健康程度。研究人员怀疑这类嵌合体在生存上可能会有问题，因为这两个物种在演化上较为疏远，因此这些细胞的交流途径并不相同。但通过在人 - 猴胚胎嵌合体中观察细胞间交联（cross-talk）——这两个物种的亲缘关系更近——或能找到提高未来人 - 小鼠模型存活率的途径，Izpisua Belmonte 说。

该研究团队将食蟹猴（Macaca fascicularis）体内取出的受精卵进行体外培养。受精后 6 天，团队向 132 个胚胎注射了人类扩展多能干细胞，这类细胞能在胚胎内外发育成各种细胞类型。这些胚胎各自发育出了一组独特的人与猴子细胞的组合，并以不同的速度衰亡：受精后 11 天有 91 个胚胎存活；到 17 天时只有 12 个胚胎存活；19 天时只剩下 3 个胚胎。

" 这篇论文令人印象深刻地演示了人类多能干细胞注入食蟹猴囊胚后，与猴子囊胚的嵌合能力。" 美国加州理工学院的发育生物学家 Magdalena Zernicka-Goetz 说。她指出该团队和过去的许多团队一样，无法控制哪些细胞发育成哪些组织——在这类模型投入使用前，这是必须攻克的关键一步。

Martinez Arias 对结果并不信服。他说，" 我本来想看到更好的证据 "，尤其是发育后期的证据。胚胎数量在接近发育第 15 天时急剧减少，在他看来，这说明 " 整个结构都不太健康。"

这类嵌合实验也带来了对人类细胞与近缘灵长类动物胚胎嵌合体状态和种类的各种疑问。美国凯斯西储大学生物伦理学家 Insoo Hyun 说："有些人可能觉得你在挑战伦理上的灰色地带。" 但他说该团队在研究中完全遵照现有指南。"我认为他们在遵守规定和伦理问题方面做得很尽力。"

研究限制

与此同时，国际指南也在努力赶上该领域的发展速度。下个月，国际干细胞研究学会（ISSCR）拟将发表干细胞研究指南的修订稿。新的指南将规范非人灵长类与人类嵌合体的研究，Hyun 说。Hyun 在 ISSCR 领导了一个关注嵌合体的委员会。ISSCR 的指南目前禁止让人 - 动物嵌合体进行交配。此外，当人类细胞可以与动物宿主正在发育的中枢神经系统嵌合时，ISSCR 还推荐对此开展进一步监督。

包括美国、英国、日本在内的许多国家，都在某个阶段限制过使用人类细胞的嵌合体研究。日本在 2019 年解除了对含有人类细胞的动物胚胎的实验禁令，并于同年开始资助此类研究。

2015 年，美国国立卫生研究院（NIH）宣布暂停联邦政府对人类细胞注入动物胚胎研究的资助。2016 年，NIH 提议取消禁令，但限制对原肠形成后创造的嵌合体的研究——原肠形成后，早期神经系统也开始形成。四年多过去了，这项资助禁令仍未取消。NIH 的一位发言人表示，NIH 正在等待今年 5 月 ISSCR 更新指南，" 以确保我们的立场能反映学界的态度 "，但并未给出 NIH 发布规定具体时间。