春暖花开长高季 矮小警惕Noonan综合征

聪聪1岁8个月了，不会单独行走，只能靠大人牵着手，能听懂家长的话，自己却说不出来，只会简单的喊“妈妈”，这可急坏了聪聪妈妈，于是来到我院河医院区就诊，小儿内科二病区(儿童内分泌遗传代谢专业)吴静副主任医生和窦冰华主治医生详细了解聪聪的病情和一系列查体后发现，聪聪前额突出、蓝巩膜、双侧眼睑下垂、眼距宽、眼裂上斜、耳位低等症状，赶紧为聪聪完善相关检查，最终确诊为：Noonan综合征。

“孩子之前是不是就有异常表现?”“吴医生，你说的非常对，从怀孕开始......”原来聪聪妈妈从怀上聪聪开始就问题不断，先是发现羊水偏多、后是发现胎儿股骨短、手脚短，怀疑FGFR3导致的软骨发育不全，针对性基因一代测序分析排除该病可能。出生后不久就开始反复吐奶、拉肚子，每天都要拉八九次，这种情况持续了将近九个多月，随着孩子年龄增长，辅食的添加，大便逐渐恢复正常，但身高、体重增长始终十分缓慢，身上也总是会莫名其妙的青一块紫一块的。1岁左右体检时发现心脏室间隔缺损，无治疗。

吴静表示，孩子出现的这一系列问题都是一种由基因变异导致的罕见的遗传综合征---Noonan综合征所致，是一组以身材矮小、先天性心脏缺陷和特殊面容为主要表现的疾病。

经过专业诊治，孩子逐渐长高了，孩子的运动、语言及认知发育也在进步中。

春暖花开，万物复苏，正是宝宝们生长发育的黄金季节，吴静医生和窦冰华医生带大家一起了解Noonan综合征，希望更多人了解和关注遗传学因素导致的矮小，引起人们对遗传性矮小病因学的重视。

Noonan综合征的临床表现

多系统受累，高度异质性，除存在特殊面容、先天性心脏病和身材矮小外，还可能会有青春期发育延迟、骨骼异常、凝血功能障碍、认知缺陷、语言障碍和某些肿瘤易感性。临床上遇到存在先天性心脏缺陷同时合并矮小的孩子，一定要留意孩子的面容，警惕Noonan综合征的可能

1. 产前特征 羊水过多，淋巴管发育不良，包括颈项透明层增加、囊性水瘤，大头畸形以及心脏、肾脏发育异常。颈项透明层厚度即NT值是孕早期(11～13+6周)超声筛查胎儿染色体异常、结构畸形、感染、遗传综合征的重要指标。在染色体正常且NT值增加的胎儿中，约5%～15%是PTPN11变异所致的Noonan综合征。

2. 身材矮小与青春期发育延迟 宫内生长通常不受影响，但出生后一年生长减速尤为明显，直到青春期前始终处于正常人群身高下线，骨龄落后2年左右。青春期延迟较常出现，缺乏生长突增，身高持续增长可能会延迟到20多岁甚至30多岁，约50%成年身材矮小。

3. 心血管表现 易患心脏病，尤其是先天性结构性心脏病和肥厚性心肌病，分别占80%和20%。通常多种心脏缺陷合并存在。约90%有心电图异常，可不伴结构缺陷。左前束支阻滞，或V1导联呈RSR'模式是最为常见的心电图表现。

4. 颅面特征 各年龄段均可伴蓝绿色或淡蓝色巩膜，比家庭其他健康成员的巩膜颜色要浅。外眼异常：眼距宽、内眦赘皮、上睑下垂、下斜睑裂;耳：耳位低，耳轮后旋/增厚。可有颈蹼，其他面部特征随年龄增长逐渐变化。

5. 骨骼发育异常 容易出现脊柱后凸/侧弯、胸椎前凸、鸡胸、漏斗胸、肘外翻、膝外翻、短指或并指畸形。

6. 其他系统表现

(1)胃肠道 新生儿和婴儿期容易出现喂养困难，包括吸吮困难、喂养时间延长、胃食管反流、反复恶心呕吐及持续体重不增，部分可能需要通过鼻饲改善营养状况。多数在15～18个月前自然缓解。

(2)精神运动发育 早期发育里程碑事件可能会延迟，还可能存在发育性协调障碍、学习障碍、语言表述困难、实践推理障碍、注意力缺陷和执行功能障碍，自闭症谱系障碍风险较高。常需要特殊教育。部分易合并颅内结构异常，如脑室扩大、小脑扁桃体下疝和脑白质减少等。

(3)内分泌代谢 超重和肥胖发生率显著低于健康人群，但容易出现糖耐量受损、胰岛素敏感性下降、高血脂和低高密度脂蛋白胆固醇。

(4)泌尿生殖系统 女性生育能力不受影响，男性多数存在隐睾症和高促性腺激素性性腺功能减退症，不育发生率较高。10%会出现肾脏问题，包括双集合系统、孤立肾、肾盂输尿管狭窄和肾盂扩张。

(5)血液系统 儿童时期皮肤瘀斑和出血倾向常见，但凝血功能通常正常。

肝脾肿大常见。罹患血液系统恶性肿瘤和实体瘤的风险显著增加，尤其以急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤、胶质瘤(胚胎发育不良性神经上皮肿瘤)和横纹肌肉瘤高发。具有PTPN11变异的患者肿瘤发生风险更高，部分与幼年型粒单核细胞白血病或骨髓增殖性疾病密切相关。因此，肿瘤监测对于具有PTPN11变异者极为重要。

(6)眼部其他特征 最常见的是外眼异常。少数表现为上斜睑裂、眼球突出和睑缘炎。还会出现眼球运动障碍，包括斜视、缺乏正常的立体视觉、眼球运动受限或眼球震颤。颅面部发育异常也会影响眼前节的发育，导致角膜和晶状体变形，少数患者会出现散光、自发性角膜破裂、白内障、青光眼等。20%会出现视网膜病变。极少数患者会视力下降甚至失明。

(7)口腔表现 常见表现有高腭弓、牙齿咬合不正和小颌畸形。

(8)听力 中耳炎引起的听力受损是较常见的并发症。具有PTPN1变异者更容易出现严重的神经性耳聋。

(9)心理问题 可能会出现焦虑、惊恐发作、社交内向、缺乏自我意识，可患抑郁症、药物滥用、述情障碍和双相情感障碍。

(10)自身免疫性疾病 甲状腺相关抗体阳性常见，可合并乳糜泻、系统性红斑狼疮、白癜风和前葡萄膜炎。

Noonan综合征需要做哪些检查?

胎儿超声检查有助于Noonan综合征的产前诊断;基因检测可明确诊断。超声、X线及其他影像学评估有助于了解潜在的发育畸形及肿瘤。耳科、眼科评估有助于了解眼部及耳部发育异常。心电图检查有助于明确各种心律失常。系统的发育行为学评估有助于及时发现患儿存在的精神、心理问题。

为什么会发生Noonan综合征?

已知20个基因变异与Noonan综合征发病相关，包含PTPN11、SOS1、SHOC2、KRAS、RAF1、RIT1、CBL、NRAS和LZTR1等，绝大多数为常染色体显性遗传，可由父母一方遗传发病，也可以父母均为健康个体，孩子为生殖体嵌合或自发基因变异发病。约20%无法明确其遗传学病因，依赖于临床诊断。

Noonan身材矮小的原因

生长激素分泌模式异常、部分生长激素不敏感及软骨细胞分化障碍是生长迟缓潜在的分子基础。

Noonan综合征如何治疗

Noonan综合征治疗 常以身高体重增长缓慢就诊于儿童内分泌科或因心脏问题就诊于儿童心血管内科，主要以改善身高，校正心脏结构畸形，维持正常的心功能，全面持续干预及改善其他发育障碍为主。预后与潜在的心功能衰竭、恶性肿瘤风险、脊柱畸形对脊髓的影响、认知行为问题的严重程度等密切相关。因此，早发现、早诊断、早治疗，对已确诊患者进行多学科协作的连续评估和定期随访，适时给予恰当的治疗，可显著提高患儿的长期生存质量。

矮小症的病因极其复杂，其中遗传学因素导致的矮小是严重影响儿童发育的重要因素，不仅会影响体格发育，可能还会影响其他系统和脏器发育，需要重视。基因检测是遗传学病因明确的利器，多学科协作有利于为提高该类患儿的长期生存质量制定更为科学合理的治疗策略。